CETP阻害薬の効果を見ると血液検査の脂質の状態が無意味に思える

以前の記事「Lp(a)低下薬の失敗は何を意味するか？」「根本原因を無視して数値を整える薬の失敗が続く」では、大きな期待を受けていた最近の治験薬の失敗について書きました。知っている人も多いかもしれませんが、その前にも大きな期待を背負っていた薬が大失敗していました。それは、CETP阻害薬です。

「糖質制限でLDLコレステロールだけでなくHDLコレステロールも爆増　私はCETP欠損症なのか？」で書いたように、CETPを阻害すると、HDLコレステロールが増加します。医療の中ではHDLコレステロールは「善玉」なので、これが増加すれば健康になれるのでは、と考えたのでしょう。でも、私の一例だけを見ても、CETPが非常に高くても、HDLコレステロールは非常に高い例が存在します。糖質過剰摂取者しか見ていない医療業界にはおそらく理解できないことがいっぱいあるのでしょう。

では、CETP阻害薬の大失敗を見ていきましょう。

まずは、HDLコレステロール値が40mg/dL未満と低い19人を対象とした研究です。（ここ参照）

CETP阻害薬のトルセトラピブ120mgを毎日投与すると、スタチン投与群では血中のHDLコレステロール濃度が61％、非投与群では46％増加し、120mgを1日2回投与するとHDLコレステロール濃度が106％増加しました。また、トルセトラピブはアトルバスタチン投与群においてLDLコレステロール値を17％低下させました。トルセトラピブはLDLサブクラス分布にも影響を与えました。（図は原文より）

上の図は、上が大型LDL粒子のコレステロール値、下が小さなLDL（sdLDL）コレステロールです。それぞれのバーは左から、プラセボ＋スタチン、プラセボのみ、トルセトラピブ1回＋スタチン、トルセトラピブ1回のみ、トルセトラピブ2回のみ、正常の脂質の人です。

スタチンを併用しない場合、トルセトラピブは両用量（1日1回120mgおよび1日2回120mg）で、プラセボと比較して大型LDLコレステロールをそれぞれ257%および294%増加させました。逆に、小型LDLコレステロールのレベルはトルセトラピブによって減少し、スタチンを併用しない場合、1日1回120mgの用量で73%、1日2回120mgの用量で93%減少しました。トルセトラピブはスタチンを投与された人のLDLサブクラスを大きく変化させませんでした。

CETP阻害薬のトルセトラピブは、善玉と言われているHDLコレステロールを46～106%も増加させ、質の良いと言われている大型LDLコレステロールのレベルを257～294%も増加させ、逆に、危険な小型LDLコレステロールのレベルは73%～93%も減少したのです。

これなら、CETP阻害薬を使えば、心血管イベントは大きく減りそうですね。では、だったでしょう。

心血管疾患リスクの高い患者15,067人を対象に、トルセトラピブとアトルバスタチンの併用療法、またはアトルバスタチン単独療法のいずれかを受ける無作為化二重盲検試験を実施しました。主要心血管イベントは、冠動脈疾患による死亡、非致死性心筋梗塞、脳卒中、または不安定狭心症による入院と定義しました。（ここ参照、図もここより）

上の図のAは、試験期間中に何らかの原因で死亡した患者の群間比較を示しています。スタチン単独群では59人、トルセトラピブ群では93人でした。

Bは、主要複合アウトカムが発生した患者の群間比較を示しています。アトルバスタチン単独群では373人、トルセトラピブ群では464人でした。

CETP阻害薬のトルセトラピブはベースラインと比較してHDLコレステロールが72.1%増加し、LDLコレステロールが24.9%減少したにも関わらず、収縮期血圧が5.4 mmHg上昇し、血清カリウムが減少し、心血管イベントのリスクは1.25倍、全原因死亡のリスクは1.58倍にも増加しました。

死因は脳卒中がアトルバスタチン単独群では0人、トルセトラピブ群では6人でした。がんによる死亡も増加し、アトルバスタチン単独群では14人、トルセトラピブ群では24人でした。感染症による死亡も増加し、アトルバスタチン単独群では0人、トルセトラピブ群では9人でした。

トルセトラピブ投与患者において死亡および心血管イベントのリスクが増加したため、試験は早期に中止されました。悲惨です。

さらに、それよりも新しく開発されたCETP阻害薬のエバセトラピブはどうだったでしょう。新しいので期待が持てます。エバセトラピブを単剤療法またはスタチンとの併用療法で投与された393人の患者を対象としたプラセボ対照試験を見てみましょう。（ここ参照）

CETP阻害薬のエバセトラピブ単剤療法では、ベースラインからのLp(a)が最大-40%、総LDL粒子数（LDL-P）は最大-54%、小さなLDL（sdLDL）粒子が最大-95%有意に減少しました。スタチン単独投与と比較して、エバセトラピブとスタチンの併用投与でも、ベースラインからのLp(a)は-31%、LDL-Pは-22%、およびsdLDLは-60%有意に減少を示しました。

エバセトラピブはLDL粒子を大きくして、粒子数も減らし、危険と考えられているsdLDLを減少させました。専門家がまだ危険と思い込んでいるLp(a)（「Lp(a)低下薬の失敗は何を意味するか？」参照）も大きく減少させました。

さあ、これなら今度こそ、CETP阻害薬の力を見せつけられることができるはずです。

過去30～365日以内に急性冠症候群、脳血管アテローム性動脈硬化症、末梢血管動脈疾患、または冠動脈疾患を伴う糖尿病のいずれか1つ以上を有する患者12,092人を集めた第3相試験です。（ここ参照、図もここより）

標準的な薬物療法に加えて、エバセトラピブまたはプラセボを毎日投与される群に無作為に割り振られました。主要有効性評価項目は、心血管疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、または不安定狭心症による入院の複合エンドポイントのいずれかの構成要素が最初に発生した時点と定義しました。

上の図はHDLコレステロール（A）とLDLコレステロール（B）の変化率を示しています。赤のプラセボと比較すると、エバセトラピブの効果は明らかです。3か月の時点で、HDL コレステロール値は133.2% 増加、LDLコレステロール値が 31.1% 減少しました。Lp(a)も22.3%減少しました。

上の図のように、結果はショボいものでした。心血管疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、または不安定狭心症による入院の複合エンドポイントで評価した主要評価項目イベントは、エバセトラピブ群の患者では12.9%、プラセボ群の患者では12.8%で発生し、全く違いが認められませんでした。

エバセトラピブ群の方が高血圧がやや増え、収縮期血圧のベースラインからの平均 絶対変化はプラセボよりもわずかに大きく、炎症を示すCRPのベースラインからの増加率の中央値も大きくなりました。

医療の世界ではLDLコレステロールは悪玉、しかもsdLDLは超悪玉、Lp(a)もさらに超悪玉と考えられ、HDLコレステロールは善玉だと信じられています。専門家はLDLやsdLDL、Lp(a)が下がると大喜びです。

数値がこんなにも大きく、医療が良いと信じているように変化しても、実際には上の試験のように何も効果がない、または有害なのです。医療の闇は本当に深いですね。

Lp(a)は減少しても心血管イベントが減らないのはすでに確かめられています。

CETP阻害薬は小さなsdLDLさえも大きく減少させたのに、心血管イベントは全く変化しませんでした。つまり、sdLDLもそれ自体が危険なものではなく、ただのマーカーに過ぎないのかもしれません。sdLDLが原因ではなく、sdLDLが高くなるような代謝障害が心血管疾患の原因だと私は考えます。つまりそれは糖質過剰摂取です。

確かにsdLDLは異物ですが、それが減っても、そして質の良いと考えられている大きなLDLが増加しても、なぜ心血管イベントは減らないか？それは糖化が大きく関係していると思われます。大きなLDLも糖化してしまえば、それは異物です。大きくても異物化したLDLは循環させることを避けるために、血管壁の中の異物処理場に送り込まれるんだと思います。人間の処理能力を超えた異物がどんどん血管から壁の中に溜まればすれがアテロームとなってしまうのでしょう。

それにしても、数値を整えることがどれほど無駄なことか、よくわかる試験ですね。

数値が基準値に入っていれば、多くの人は安心するでしょう。その基準値を目指して、薬を飲んで、数値が基準値の方向に向かえば体の状態が良くなったかのように錯覚するでしょう。そしてなにより、その薬を処方した医師が喜ぶでしょう。自分の治療で患者が良くなったと思い込むのですから。

しかし、根本の原因が解決されなければ、身体は健康になんてなりません。血液検査の数値の改善＝健康の改善ではありません。