HbA1cが正常なのに暁現象

前回の記事に質問を頂きました。HbA1cが正常なのに、暁現象が認められるということです。

スーパー糖質制限をしている時の朝の空腹時血糖値についてお尋ねします。
2年半ほどスーパー糖質制限を行っています。かかりつけのクリニックで定期的(年4回)に血液検査を行っていますが、その時の結果としてはHbA1c=5.2%～5.4% 空腹時血糖値80～86mg/dLですが、年に1回別の病院で人間ドックを受けるとHbA1c=5.2%～5.5%とほぼ同じ結果ですが空腹時血糖値が115～127mg/dLと高い状態です。かかりつけのクリニックでは18時過ぎの血液採取、人間ドックでは朝9時の血液採取と言う差が有ります。人間ドックの健診医からは「糖尿病予備軍です」と言われてしまいました。以前の記事で「糖質制限はインスリン抵抗性を増加させる︖その1　その2」書かれていたように生理的インスリン抵抗性の状態なのでしょうか?暁現象で上昇した血糖値が生理的インスリン抵抗性により下げる事が出来ていないのでしょうか?、それともやはり糖尿病予備軍なのでしょうか?

暁現象のメカニズムはまだ実のところ不明です。暁現象は、すい臓のベータ細胞の機能不全の結果であると一般に考えられており、内因性のブドウ糖産生（グリコーゲン分解や糖新生）に対してそれに見合ったインスリン分泌増加が得られないことにより起きていると説明されることが多いと思います。

実際に健康なボランティアの様々なパラメーターを見てみると、（図はこの論文より）

一番上のグラフにあるように、朝方になっても血糖値はほとんど変化なく、やや増加程度です。インスリン値も同様です。真中のグラフを見ると夜中はブドウ糖産生が非常に少ないですが、朝方になるにつれて増加し、その利用も増加していきます。一番下の図にあるようにインスリン分泌率は朝方に一時的に大きく増加します。分泌が大きく増加したのに、インスリン値はほとんど変化しないのは、インスリンのクリアランスも増加しているためだと思われます。

さて、ブドウ糖産生の増加の主な要因は何でしょう？成長ホルモンも関係はしているようですが、なんかタイミングが違います。何らかのシグナル伝達をしているのかもしれません。朝方に大きく増加するのはコルチゾールとノルアドレナリンとアドレナリンです。また、意外にもグルカゴンはほとんど変化しません。

コルチゾールはグリコーゲン合成酵素を誘導し肝臓のグリコーゲン蓄積を増加させる、アドレナリンは分解させるが、ノルアドレナリンのグリコーゲン分解促進作用は強くないので、ブドウ糖産生の主要因は糖新生なのかもしれません。特に夜間グリコーゲンが分解されて少なくなっているので、朝方はやはり糖新生がメインでしょう。というよりも、朝方の糖新生増加は夜間に消費された肝臓のグリコーゲンを補充することが主目的なのかもしれません。

さて、では糖尿病や耐糖能障害がないと考えられる人では暁現象は全く起きないのでしょうか？フリースタイルリブレのような連続グルコースモニタリング（CGM）を使って調べてみた研究があります。それによると正常の耐糖能の人でも8.9％に暁現象が認められました。ここでの暁現象の定義は20mg/dL以上の血糖値の上昇です。（図は原文より）

上の図は赤が暁現象あり、青が暁現象のない人のグルコース値の推移です。夜中の平均最低グルコース値は暁現象のある人で71、ない人で88でした。朝食前の空腹時グルコース値では、暁現象のある人で104、ない人で95でした。やはり、暁現象のある人では1日の中での血糖値の変動は大きいようです。ただし、このような一時的な血糖値の上昇がHbA1cに与える影響はそれほど大きくはないでしょう。

しかし、やはり暁現象のある人で血糖値変動が大きいということは、糖質を過剰に摂取してしまえば、食後の血糖値スパイクは大きくなると思います。その裏には耐糖能障害が潜んでいる可能性があります。かかりつけのクリニックで年に4回も採血しているということは何らかの疾患をお持ちだと思います。それが何かはわかりませんがその疾患は恐らく糖質過剰症候群ではないでしょうか？

または、アルコールが影響する場合もあるかもしれません。アルコールは肝臓のグリコーゲンを減少させます。（エタノール代謝の過程で肝臓のグリコーゲンが消費されるとされていますが、この詳細は知りません。）これは推測ですが、アルコールは糖新生を抑制します。その抑制により夜中に低血糖になっている可能性があり、その反動で抑制が取れたときにはグリコーゲンも少ないので、糖新生が非常に活発になり大きく血糖値を上げてしまうかもしれません。

他には睡眠の質が悪い場合も暁現象が起きる可能性もあるでしょう。2型糖尿病では睡眠の質の悪い人の方が暁現象が多いという研究もあります。（ここ参照）

または、運動不足も影響しているかもしれません。運動を行うことで暁現象を減少させることができるかもしれません。（ここ参照）

それでは質問にあったように、暁現象で上昇した血糖値が生理的インスリン抵抗性により下げる事が出来ていないのでしょうか？それともやはり糖尿病予備軍なのでしょうか?

まずは糖尿病予備軍（前糖尿病）の空腹時血糖異常の診断基準では空腹時血糖値が110～125mg/dLであるので、予備軍です。というよりも、糖質過剰摂取していれば糖尿病予備軍から恐らく糖尿病へ移行しやすいと思います。スーパー糖質制限をしているので、HbA1c=5.2%～5.5%に保たれているし、日中の空腹時血糖は80～86mg/dLでいられるのでしょう。

では、スーパー糖質制限をしているから生理的インスリン抵抗性になり、暁現象が起きているのでしょうか？これについては私は否定的です。生理的なインスリン抵抗性は絶食時間が長くなればどのような人でも起きていて、糖質制限の場合は食事をしてもほとんど糖質が入ってこないので、日常的に生理的なインスリン抵抗性状態だと考えられます。このインスリン抵抗性は少ないブドウ糖を主に脳へ送るために、筋肉などのインスリン抵抗性が高くなると考えられます。このとき肝臓では生理的インスリン抵抗性は起きていないのではないかと考えています。

それはHOMA-IRというインスリン抵抗性の指標が糖質制限では低下することが多いからです。HOMA-IRはインスリン抵抗性と言っても、肝臓のインスリン抵抗性を示しています。

また、空腹時では筋肉のインスリン感受性は空腹時血糖値に通常関与していません。恐らく暁現象のときでも筋肉が生理的インスリン抵抗性となっていても関係ないと思います。寝る前の食事の時間にもよりますが、どんな人も通常朝方は生理的インスリン抵抗性ですから。もし、生理的インスリン抵抗性で暁現象が起こるのであれば、糖質制限をしている人はみんな朝空腹時血糖値の上昇を認めるはずです。

一度フリースタイルリブレを使って測定してみると良いと思います。スーパー糖質制限を行っているので、他の時間帯は血糖値スパイクはほとんどないと思いますし、暁現象での血糖値が120前後であれば、それ自体が大きな有害性を持っている可能性は低いと思います。少し早い朝食です。

「The dawn phenomenon across the glycemic continuum: Implications for defining dysglycemia」

「血糖値の連続性における暁現象：血糖値異常を定義する上での意義」（原文はここ）